Takeda
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Verwendete Produkte
Die Takeda Pharmaceutical Company Ltd. hat ihren Hauptsitz in Tokio und ist ein patientenorientiertes, wertbasiertes Forschungsunternehmen im Biopharmabereich mit dem Hauptziel, Menschen weltweit mehr Gesundheit und eine bessere Zukunft zu bieten. Die Leidenschaft und das Engagement für potenziell lebensverändernde Behandlungen gründen auf einer 230 Jahre langen Unternehmenstradition in Japan.
Philippe Noquéro ist European Six Sigma Leader und zertifizierter Master Black Belt (MBB). Er ist im Rahmen des weltweiten AGILE-4.0-Programms für die Six-Sigma-Initiativen im Takeda-Netzwerk in Europa verantwortlich.
Takeda arbeitet seit vielen Jahren mit Minitab und hat mit Hilfe von Analysen u. a. bereits Produktionsprobleme gelöst, Verbesserungsmöglichkeiten ermittelt und realisiert sowie geeignete Versuche entwickelt, um Prozessverbesserungen mit minimalem Überwachungsaufwand zu erzielen.
Die Herausforderung
In der Schweiz produziert Takeda Neuchâtel drei Medikamente, mit denen zwei Arten von Blutgerinnungsstörungen behandelt werden können:
- Blutgerinnungsstörung Typ 1: Hämophilie A – Hierbei leiden die Patienten unter einem Mangel oder dem Fehlen eines bestimmten Proteins, dem Gerinnungsfaktor VIII. Hämophilie A ist die häufigste und bekannteste Gerinnungsstörung. Takeda produziert diese beiden Gerinnungsmedikamente für diese Erkrankung:
- Faktor VIII: Dies ist das für die Blutgerinnung benötigte Protein.
- Faktor VIII mit Langzeitwirkung: Hierbei handelt es sich um eine Version von Faktor VIII, die eine Langzeitwirkung aufweist.
- Blutgerinnungsstörung Typ 2: Von-Willebrand-Syndrom (vWS) – Bei dieser Erkrankung gerinnt das Blut nicht richtig. Menschen mit vWS haben entweder nur geringe Mengen des Von-Willebrand-Faktors, oder die Funktion des Proteins ist eingeschränkt. Takeda produziert ein Blutgerinnungspräparat für diese Erkrankung:
- Von-Willebrand-Faktor: Dies ist das für die Blutgerinnung benötigte Protein.
Die drei Präparate werden auch als „Rekombinante Behandlung“ bezeichnet, d. h. die Medikamente werden ohne die Zugabe von menschlichen oder tierischen Derivaten produziert. Die Präparate werden biotechnologisch mit Hilfe von Zellkulturen gewonnen. Solche Pharmazieprodukte bieten einen extrem hohen Grad an Sicherheit, Reinheit und Wirkung.
Takeda wollte effizienter größere Mengen dieser Wirkstoffe produzieren. Daher suchte das Unternehmen nach einer Möglichkeit, um die Ausbeute aus den während der Herstellung verwendeten Zellkulturen zu steigern. Hierzu mussten die Forscher ermitteln, welche Prozessparameter Auswirkungen auf die Leistung der Zellkulturen haben.
Die Lösung
Philippe Noquéros Team betrachtete mehrere Chargen und erfasste Daten zu fast 30 Prozessparametern, die Auswirkungen auf die Leistung der Zellkulturen für das wichtige Blutgerinnungsprotein haben können. Bei dieser ersten Analyse wurden verschiedene Statistikwerkzeuge eingesetzt, u. a. Verfahren für die Merkmalskonstruktion, um die Daten für die Analyse vorzubereiten. Das Team stellte fest, dass mit partiellen kleinsten Quadraten die kritischen Faktoren für die Ausbeute bestimmt werden konnten. Die Regression der partiellen kleinsten Quadrate beschreibt die Beziehung zwischen vielen Prädiktoren und einer oder mehreren stetigen Antwortvariablen. Sie ist besonders hilfreich, wenn die Prädiktoren hochgradig kollinear sind oder mehr Prädiktoren als Beobachtungen vorliegen.
Das Team ermittelte einige wichtige Prozessparameter mit diesem Verfahren. Diese sind in der Darstellung der standardisierten Koeffizienten sichtbar, in der die Wichtigkeit der einzelnen Prädiktoren im Modell dargestellt wird.
Philippe Noquéro wusste, dass er diese Ergebnisse auch weiteren Teammitgliedern und Kollegen in anderen Bereichen präsentieren musste. Die Regression der partiellen kleinsten Quadrate ist ein komplexes Verfahren und daher möglicherweise nicht für jeden verständlich und nachvollziehbar. Die Wissenschaftler und Techniker bei Takeda wurden in der Datenanalyse mit der Minitab Statistical Software geschult und sind angehalten, ihre Kenntnisse zu nutzen. Philippe Noquéro entschied sich dafür auszuwerten, wie die Regression der partiellen kleinsten Quadrate durch einen CART-Entscheidungsbaum ergänzt werden könnte. Dieser Ansatz bot zwei Vorteile: Mit CART-Bäumen können die Ergebnisse der PLS-Analyse bestätigt werden, und sie sind im Allgemeinen leichter nutzbar und besser verständlich.
Eine hilfreiche Ausgabe von CART-Bäumen ist das Diagramm der relativen Variablenwichtigkeit. Die Variable mit dem höchsten Verbesserungswert wird als wichtigste Variable festgelegt, die übrigen Variablen folgen entsprechend. Die Ergebnisse entsprachen denen der Regression der partiellen kleinsten Quadrate und regten interessante Diskussionen über die Ausbeute an. CART bietet außerdem einen einzelnen Entscheidungsbaum, eine weitere intuitive Visualisierung (hier nicht dargestellt).
Die Ergebnisse
Mit verschiedenen Modellen für maschinelles Lernen erhielten die Wissenschaftler mehr Informationen zum Produktionsprozess und konnten kritische Parameter identifizieren. Der resultierende CART-Entscheidungsbaum stimmte mit den Ergebnissen der Regression der partiellen kleinsten Quadrate überein. CART-Entscheidungsbäume können von mehr Wissenschaftlern und Technikern eingesetzt werden, weil sie insgesamt leichter zu nutzen und zu interpretieren sind. Dies beschleunigt das Verständnis und die Interpretation der Ergebnisse durch die Minitab-Benutzer bei Takeda. Diese Verfahren sind im Vergleich zu herkömmlichen Modellierungsverfahren relativ neu, sie sind aber intuitiv und ergänzen die Statistikwerkzeuge, die die Techniker und Wissenschaftler bereits kennen.
Im nächsten Schritt möchten Philippe Noquéro und sein Team fortschrittlichere Entscheidungsbäume wie die aus den Modellierungsverfahren Random Forests und Gradient Boosting (TreeNet®) in der Minitab Statistical Software einsetzen, um die Genauigkeit des Modells zu optimieren.
