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Takeda dynamise sa production de médicaments grâce aux modèles de Machine Learning

Basée à Tokyo, au Japon, Takeda Pharmaceutical Company Ltd. place le patient au coeur de ses priorités. Fondée sur des valeurs et motivée par la recherche et le développement (R&D), cette entreprise biopharmaceutique mondiale a pour objectif d'améliorer la santé et l'avenir des patients du monde entier. Depuis plus de 230 ans, sa passion et sa quête de traitements susceptibles de transformer la vie des patients sont profondément ancrées dans son honorable histoire.

Expert européen Six Sigma, Philippe Noquéro possède aussi la certification Master Black Belt (MBB). Il est responsable du programme Six Sigma dans tout le réseau Takeda en Europe, dans le cadre du programme global AGILE 4.0 en vigueur.

Takeda entretient des relations de longue date avec Minitab, dont elle a utilisé les outils d'analyse pour résoudre des problèmes de fabrication, identifier et mettre en oeuvre des opportunités d'amélioration, et entre autres, concevoir les tests adaptés afin d'améliorer ses procédés avec une supervision minimale.

Le défi

En Suisse, le site Takeda Neuchâtel produit trois médicaments destinés à lutter contre deux types de troubles ou déficiences de la coagulation :

  1. Trouble de la coagulation de type 1 - Hémophilie A : chez les patients concernés, la protéine VIII est présente en quantité insuffisante ou totalement absente. L'hémophilie A est la forme la plus courante et la plus connue des troubles et déficiences de la coagulation. Takeda produit ces deux médicaments contre l'hémophilie :
    1. Facteur VIII : il s'agit de la protéine nécessaire à la cascade de la coagulation
    2. Facteur VIII "long-lasting" : il s'agit d'une version à effet prolongé du facteur VIII dans l'organisme du patient.
  2. Trouble de la coagulation de type 2 - Maladie de Von Willebrand (MVW) : ce trouble empêche la bonne coagulation du sang. Chez les patients atteints de la MVW, les taux de protéine de Von Willebrand sont bas ou cette protéine est déficiente. Takeda produit un médicament pour traiter ce trouble :
    1. Facteur Von Willebrand : protéine indispensable à la cascade de la coagulation

Ces trois médicaments sont également qualifiés de "traitements recombinants", c'est-à-dire qu'ils sont produits sans adjonction de dérivés d'origine humaine ou animale. Ils sont issus de la production biotechnologique, à partir de cultures cellulaires, et offrent donc un degré extrêmement élevé de sécurité, de pureté et d'efficacité.

Takeda souhaitait produire ces médicaments plus efficacement et en plus grandes quantités. Par conséquent, elle a cherché le moyen d'augmenter ses rendements à partir des cultures cellulaires utilisées lors du procédé de production. Pour ce faire, les chercheurs devaient identifier les paramètres du procédé qui affectaient les performances de ces cultures.

La solution

L'équipe de Philippe Noquéro a suivi plusieurs lots et recueilli les données de près de 30 paramètres de procédé susceptibles d'affecter les performances de la culture cellulaire pour la protéine de coagulation essentielle. De nombreux outils statistiques ont été utilisés lors de l'analyse exploratoire, y compris des techniques d'ingénierie des caractéristiques, afin de préparer les données à analyser. L'équipe a ainsi déterminé qu'elle était en mesure d'identifier les facteurs critiques affectant les rendements grâce à la régression partielle des moindres carrés (PLS). La régression partielle des moindres carrés décrit la relation existant entre de nombreux prédicteurs et au moins une réponse continue. Elle s'avère particulièrement utile lorsque les prédicteurs présentent une colinéarité élevée ou lorsqu'ils sont plus nombreux que les observations.

Cette méthode a permis à l'équipe d'identifier quelques-uns des principaux paramètres de procédé, visibles dans la présentation visuelle des coefficients normalisés, qui indiquent l'importance de chaque prédicteur du modèle.

Standard coefficients of the Parameters

Philippe Noquéro savait qu'il devrait communiquer ces résultats à d'autres membres de son équipe, mais également à des collègues d'autres services.  Technique relativement pointue, la régression PLS peut parfois être difficile à comprendre et à utiliser soi-même.  Les scientifiques et les ingénieurs Takeda sont formés et habilités à analyser eux-mêmes les données à l'aide de Minitab Statistical Software.  Philippe Noquéro a donc décidé d'évaluer dans quelle mesure un arbre de décision CART permettrait de compléter l'analyse de régression PLS (moindres carrés partiels).  Cette approche a présenté un double intérêt : les arbres CART ont permis de confirmer les résultats de l'analyse PLS et sont généralement plus faciles à utiliser et plus compréhensibles.  

Le graphique d'importance relative des variables est l'un des avantages des arbres décisionnels CART. La variable présentant le score d'amélioration le plus élevé devient alors la variable la plus importante, les autres variables étant classées en conséquence. Les résultats étaient cohérents avec l'approche PLS et ont donné lieu à des discussions intéressantes au sujet du procédé de rendement. L'algorithme CART fournit également l'arbre de décision unique, qui constitue une autre représentation visuelle intuitive (non illustré).

Relative Variable Importance

Les résultats

Grâce à plusieurs modèles d'auto-apprentissage par la machine, les chercheurs ont recueilli beaucoup d'informations sur le procédé de rendement et ont ainsi pu identifier les paramètres essentiels.Les résultats de l'arbre de décision CART correspondaient à ceux de la régression PLS. Ces arbres sont accessibles à un plus grand nombre de scientifiques et d'ingénieurs, car ils sont généralement plus faciles à utiliser et à interpréter. Ils permettent d'accélérer la compréhension des résultats et leur interprétation par les utilisateurs de Minitab chez Takeda. Plus récents que les techniques de modélisation classiques, ils n'en sont pas moins intuitifs et complètent les outils statistiques que les ingénieurs et les scientifiques connaissent déjà.

Par la suite, Philippe Noquéro et son équipe souhaitent intégrer des arbres de décision avancés, comme les techniques de modélisation Random Forests et Gradient Boosted Trees (TreeNet®), à l'aide de Minitab Statistical Software en vue d'améliorer la précision du modèle. 

CLIENT

Takeda Pharmaceutical 
Company Limited

L'ORGANISATION

  • Créée en 1781 à Doshomachi, Osaka (Japon)
  • Cotée à la Bourse de New York (TAK)
  • Plus grande entreprise pharmaceutique d'Asie
  • Compte parmi les 20 plus grosses entreprises mondiales du secteur (en chiffre d'affaires)

LE DEFI

Takeda souhaitait produire plus efficacement de plus grandes quantités de trois médicaments contre l'hémophilie. Elle a donc cherché le moyen d'augmenter ses rendements à partir des cultures cellulaires utilisées en production.

PRODUITS UTILISES

Minitab® Statistical Software

RESULTATS

Les chercheurs ont collecté beaucoup d'informations sur le procédé de rendement et ont ainsi pu identifier les paramètres essentiels.

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